Semax: Análogo ACTH(4-10) — Neuroproteção e Função Cognitiva

Semax é um heptapeptídeo sintético de sequência Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), derivado do fragmento ACTH(4-7) com adição do tripeptídeo Pro-Gly-Pro que aumenta a estabilidade enzimática. Desenvolvido no Instituto de Genética Molecular da Academia Russa de Ciências por Myasoedov e colaboradores, é descrito na literatura como peptídeo nootrópico e neuroprotetor, aprovado para uso clínico na Rússia.

Semax atua como análogo de melanocortina sem atividade corticotrópica: não estimula liberação de cortisol. Estudos de transcriptoma (RNA-Seq) em modelos de isquemia cerebral tMCAO (Filippenkov et al. 2020, PMID 32580520) documentam que o Semax suprime genes pró-inflamatórios e ativa genes de neurotransmissão — padrão inverso ao da isquemia não tratada. Adicionalmente, modula BDNF e NGF no hipocampo e córtex.

Semax (MEHFPGP) é derivado do ACTH(4-7) com perfil primariamente nootrópico e neuroprotetor — estudos focam em cognição, AVC isquêmico e BDNF. Selank (TKPRPGP) é derivado do tuftsin endógeno com perfil primariamente ansiolítico — ensaios clínicos de fase III documentam redução de ansiedade sem sedação. Ambos compartilham a adição PGP para estabilidade. A literatura descreve uso combinado em indicações de cognição + ansiedade.

Na Rússia, o Semax possui aprovação do Ministério da Saúde para uso em AVC isquêmico e síndromes neuroastênicas, sendo comercializado como Semax 0,1% (solução intranasal). Não possui aprovação pela FDA (EUA), EMA (Europa) ou ANVISA (Brasil). A base de evidências é predominantemente de estudos pré-clínicos e ensaios clínicos russos não replicados em larga escala por centros ocidentais independentes.

Estudos pré-clínicos em modelo tMCAO em ratos são a base principal: Sudarkina et al. (2021, PMID 34201112) documentam que Semax aumenta CREB ativo em estruturas subcorticais e reduz MMP-9, c-Fos e JNK ativo — suprimindo inflamação e ativando vias de recuperação. Filippenkov et al. (2020, PMID 32580520) identificaram 394 genes diferencialmente expressos. Na Rússia, o peptídeo é utilizado clinicamente como adjuvante em AVC agudo com base em estudos locais.

Glazova et al. (2020, PMID 33418449) demonstraram que Semax reverteu comprometimento de aprendizagem e ansiedade induzidos por exposição neonatal a ISRS (fluvoxamina) em ratos, normalizando monoaminas cerebrais. Outros estudos russos documentam melhora de aprendizagem em modelos de maze e reconhecimento de objetos. A evidência é pré-clínica; ensaios clínicos controlados independentes em humanos para desfechos cognitivos são escassos na literatura ocidental.

A via intranasal é predominante nos estudos russos — discutida na literatura como capaz de transpor parcialmente a barreira hematoencefálica via rotas olfatória e trigeminal, permitindo maior concentração relativa no SNC. A meia-vida intransal é descrita como ~30 minutos. Via sistêmica tem meia-vida de ~2 minutos por degradação por proteases. Via intranasal é considerada superior para efeitos no SNC nas doses estudadas (Manchenko et al. 2010, PMID 21268834).

Vyunova et al. (2016, PMID 27921334) propuseram o conceito de "synacton": o Semax, após clivagem metabólica, gera fragmentos ativos (HFPGP e PGP) que têm seus próprios sítios de ligação em membranas neuronais. Estes fragmentos, junto à molécula parental, formam um complexo de biorreguladores que age em sequência — explicando a diversidade de efeitos clínicos descrita para uma única molécula. EHFPG e HFPGP exibiram maior atividade competitiva pelos sítios de ligação do Semax.

Não. Semax é derivado do fragmento ACTH(4-7), que corresponde à região de atividade comportamental da molécula — sem os domínios responsáveis pela ativação do receptor MC2R na adrenal. Por isso, estudos documentam que o Semax não estimula liberação de cortisol nem de outros hormônios da adrenal, diferenciando-o do ACTH completo e de análogos com atividade corticotrópica preservada.

Medvedeva et al. (2017, PMID 28255762) realizaram análise de transcriptoma em córtex cerebral de ratos com isquemia focal: Semax aumentou sinalização de interferon, apresentação de antígenos e genes de imunoglobulinas. O componente PGP (Pro-Gly-Pro) atenuou a ativação imune pós-isquemia, sugerindo que os efeitos neuroinflamatórios do Semax são mediados por crosstalk neuroimune envolvendo ambos os componentes da molécula.

Estudos pré-clínicos em ratos descrevem que Semax aumenta expressão de BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e NGF (nerve growth factor) no hipocampo e córtex. A ativação de BDNF é associada a neurogênese hipocampal, plasticidade sináptica e sobrevivência neuronal. Este mecanismo é considerado relevante tanto para os efeitos neurotróficos em AVC quanto para os efeitos nootrópicos descritos em modelos cognitivos.

A literatura russa descreve uso combinado de Semax + Selank: Semax (ACTH(4-10) análogo, nootrópico) complementa Selank (análogo tuftsin, ansiolítico), ambos desenvolvidos no mesmo instituto e compartilhando estrutura heptapeptídica com PGP. O racional é combinar efeitos cognitivos (Semax) com efeitos ansiolíticos sem sedação (Selank) sem sobreposição farmacológica redundante, dado que os mecanismos primários são distintos.